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布洛芬制備工藝概覽:最快10分鐘完成

http://www.qznlhshj.com   2022-12-29 12:51 來源:CPHI制藥在線 作者:云天

布洛芬是一款非甾體抗炎鎮痛藥,其具有較好的抗炎、鎮痛、解熱作用,近期做為新型冠狀病毒感染發熱疼痛癥狀的控制藥物而備受關注。在此,帶大家一起來梳理一下布洛芬制備工藝。

       布洛芬是一款非甾體抗炎鎮痛藥,其具有較好的抗炎、鎮痛、解熱作用,臨床上被廣泛用于頭痛、神經痛、周圍神經病、風濕性類風濕性關節炎、骨關節炎和強直性脊柱炎等疾病的治療,近期做為新型冠狀病毒感染發熱疼痛癥狀的控制藥物而備受關注。在此,帶大家一起來梳理一下布洛芬制備工藝。

       布洛芬的經典合成工藝如圖1所示。Boots Pure制藥公司在1961年開發布洛芬時,采取了圖1所示的6步合成法,該工藝使用在制備中間體4的過程中使用到了有毒的氯化鋁來催化傅克?;磻?。1992年,Hoechst公司開發的工藝使用可回收的氟化氫來替代氯化鋁,傅克?;磻襟E進行了優化。此外,使用一個簡單的一氧化碳插入反應來完成布洛芬的制備,沒有涉及額外的水解和脫水反應。通過三步反應,即實現了布洛芬的大量制備。但隨著布洛芬的需求不斷擴大,研究人員仍然沒有停止對該藥物的更優工藝探索。

布洛芬經典合成工藝

       圖1 布洛芬經典合成工藝

       圖2是布洛芬連續流合成工藝路線,該合成工藝采用了碘介導的1,2-芳基遷移反應。傅克?;磻褂萌撬嶙鰹榇呋瘎﹣硖娲然X,以便于連續流合成;碘介導的1,2-芳基遷移反應研究發現,該條件可以將底物酮9定量轉化為甲酯10;最后,甲酯水解即可完成布洛芬的制備。該工藝可以在10分鐘內完成布洛芬的制備,總收率為68%,具有簡單、高效的特點。

布洛芬連續流合成策略

       圖2 布洛芬連續流合成策略

       大量的工藝研究以苯乙烯14做為原料來合成布洛芬。如圖3所示,該工藝以苯乙烯14做為原料,在氯化亞鐵的催化下實現二氧化碳插入反應,成功實現了布洛芬的制備。但該工藝中存在二氧化碳區域選擇性雜質16。后續研究人員相繼探索了Cp2TiCl2、NiBr2等催化劑以及不同的配體、溶劑條件來優化該步驟,但未取得實質性進展。

以苯乙烯14做為原料合成布洛芬

       圖3 以苯乙烯14做為原料合成布洛芬

       通過與二氧化碳的直接電化學反應,實現季銨鹽的羧化反應策略如圖4所示。雖然這種轉化具有類似的反應途徑,但其特點是芐基溴化物22的季溴化銨23與二氧化碳電化學偶聯,沒有進一步的金屬催化劑、復合配體或外部還原劑。由于電壓裝置是可再生的,這種類型的轉換可以為非甾體抗炎藥的綠色合成提供一個解決方案。

電化學反應策略

       圖4 電化學反應策略

       2019年,研究人員通過光催化芐基C-H活化進行二氧化碳直接插入。如圖5所示,光催化策略使用化合物24為原料,在光催化下進行二氧化碳插入得到布洛芬,該工藝的不足在于會產生區域選擇性副產物25,而且產率較低(36%),有待進一步優化。藥物分子萘普生骨架可以在該條件下選擇性地獲得,因為它只有一個芐基碳。

布洛芬的光催化合成工藝

       圖5 布洛芬的光催化合成工藝

       圖6是另外一種布洛芬合成工藝。該工藝使用酮4做為原料,首先將羰基轉換成末端烯烴27;而后經過氧化得到中間體28;中間體28通過Appel反應轉換成異構醛29,優化后產率可以達到92%,最后通過醛的氧化反應得到目標產物。該路線的的路線相對較長。

Appel反應合成策略

       圖6 Appel反應合成策略

       研究人員曾報道用選擇性芳香偶聯方法來實現布洛芬的合成。如圖7所示,研究人員使用芳香族鹵化物30與有機鋅31在金屬鈀催化下偶聯得到中間體32,而后經過與有機鋅化合物再次偶聯,并水解得到目標產物。該工藝路線所涉及的反應簡單、其實原料廉價易得;但該工藝路線需要反復使用到復雜的配體和金屬催化劑,阻礙了該工藝的進一步使用。

選擇性芳香偶聯策略

       圖7 選擇性芳香偶聯策略

       此外,研究人員還成功使用芳香族炔烴的氰基加成反應進行布洛芬的合成。如圖8所示,原料炔33與氰基供體化合物4-氰基吡啶N-氧化物34反應,并經過硼氫化鈉還原得到化合物35;化合物35通過水解即可得到目標產物。該方法產率高,但需要使用過量的試劑,比如Zn,因此還需要進一步優化。

炔烴-氰基策略

       圖8 炔烴-氰基策略

       雖然目前市面上使用的布洛芬為外消旋體,但研究發現(S)-布洛芬具有更好的療效。因此,研究人員近期也對其不對稱合成工藝進行了探索。如圖9所示,研究人員使用苯乙烯27為原料,在金屬鈀、手性配體催化下,實現不對稱加成反應,以90%的ee值得到手性中間體37;而后在硫酸催化下實現酰胺水解得到手性純的(S)-布洛芬。

(S)-布洛芬不對稱合成工藝

       圖9 (S)-布洛芬不對稱合成工藝

       由上述可見,研究人員采取了諸多策略來進行布洛芬的合成,主要包括連續流合成、光催化合成、電催化合成等。近期,研究人員還開發了(S)-布洛芬的手性合成工藝。隨著研究的深入,布洛芬的制備工藝必然還會繼續發展。

       參考文獻:

       1.Recent Advances in the Synthesis of Ibuprofen and Naproxen, Molecules 2021, 26, 4792;

       2.張霄鵬,徐志.布洛芬的合成及應用研究進展[J].國外醫藥(抗生素分冊), 2020, 41(05): 404-410.

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